W roślinach występuje prowitamina A, czyli b-karoten, żółty barwnik, który w ustroju człowieka, w błonie śluzowej jelit pod wpływem swoistej dioksygenazy jest rozszczepiany na dwie cząsteczki retinalu. Wytworzony w nabłonku jelitowym retinal po redukcji do retinolu podlega estryfikacji. Preparaty b-karotenu stosowane są w lecznictwie jako prekursorzy witaminy A, b-karoten ma właściwości antyoksydacyjne, prowadzone są badania nad ewentualnym wykorzystaniem b-karotenu w profilaktyce chorób nowotworowych, między innymi skóry.

Sebastian Kuczyński¹, Aniela Goc², Justyna Kuczyńska²

¹Akademia Medyczna im. K.Marcinkowskiego w Poznaniu

²Wyższa Szkoła Zawodowa Pielęgnacji Zdrowia i Urody w Poznaniu

W poprzednim numerze opisaliśmy pierwsze grupy związków, które można określić mianem kosmeceutyków. Dzisiaj przedstawimy najważniejsze obecnie związki, stosowane w kosmetyce, jedne z kluczowych leków dermatologicznych - retinoidy, czyli pochodne witaminy A

Witamina A jest nazwą zwyczajową i obejmuje związki pochodzenia zwierzęcego, wykazujące aktywność witaminy A, do grupy tej zaliczamy retinol (alkohol), retinal (aldehyd) i kwas retinowy.

W roślinach występuje prowitamina A, czyli b-karoten, żółty barwnik, który w ustroju człowieka, w błonie śluzowej jelit pod wpływem swoistej dioksygenazy jest rozszczepiany na dwie cząsteczki retinalu. Wytworzony w nabłonku jelitowym retinal po redukcji do retinolu podlega estryfikacji. Preparaty b-karotenu stosowane są w lecznictwie jako prekursorzy witaminy A, b-karoten ma właściwości antyoksydacyjne, prowadzone są badania nad ewentualnym wykorzystaniem b-karotenu w profilaktyce chorób nowotworowych, między innymi skóry.

Retinoidy

Termin retinoidy obejmuje grupę naturalnych i syntetycznych pochodnych retinolu. Obecnie grupa ta poszerzyła się o dalsze związki, nie wywodzące się bezpośrednio z cząsteczki witaminy A, ale charakteryzujące się zdolnością swoistego wiązania z receptorami dla retinoidów. Obecnie jest ponad 2500 związków, które można określić mianem retinoidów, jednak tylko niektóre z nich znalazły praktyczne zastosowanie w medycynie. Szczególne zainteresowanie przemysłu kosmetycznego i farmaceutycznego tą grupą związków wynika z właściwości hamowania zmian związanych ze starzeniem się skóry, jak i w pewnym stopniu odwracania procesu określanego w medycynie jako fotostarzenie.

Wskazaniem do stosowania naturalnych i syntetycznych retinoidów są obecnie bardzo szerokie. Zaliczamy do nich między innymi trądzik pospolity, trądzik różowaty łuszczycę, niektóre choroby nowotworowe oraz fotostarzenie skóry.

Retinoidy normalizują różnicowanie komórek naskórka, działają antyporliferacyjnie i przeciwzapalnie, stymulują syntezę glikoprotein, glikolipidów, kolagenu, co przyczynia się do regulacji ilości keratynocytów, zmniejszenia warstwy rogowej i pogrubienia młodszych warstw naskórka. Hamują aktywność dekarboksylazy ornityny (enzymu regulującego syntezę poliamin) jak i metaloproteinaz, enzymów odpowiedzialnych za degradację kolagenu.

Każda komórka organizmu ludzkiego do prawidłowego funkcjonowania i rozwoju wymaga obecności retinoidu, podstawowym retinoidem jest kwas witaminy A (tretinoina).

Mechanizm działania

Retinoidy działają dzięki swoistym receptorom znajdującym się w jądrze komórkowym wszystkich komórek. Znane są dwie klasy receptorów dla retinoidów- RXR i RAR.

Retinoidy wiążą się swoiście z receptorem, następnie ligand receptor-retinoid przyłącza się do rejonu promotorowego genu docelowego stymulując lub hamując w ten sposób syntezę jakiegoś określonego białka. Obecnie znanych jest ponad 300 genów aktywowanych przez retinoidy. Część genów aktywowanych przez retinoidy odpowiedzialnych jest za powstanie objawów niepożądanych.

Receptory RAR wykazują wyższe powinowactwo do kwasu all-trans-retinowego, natomiast receptory RXR silniej wiążą kwas 9-cis-retinowy.

Retinoidy w kosmetykach

Kosmetyki (a właściwie kosmeceutyki) zawierające retinoidy są jedną z najważniejszych grup związków wpływających na stan skóry człowieka. Istnieje wiele doniesień naukowych wskazujących na skuteczność tej grupy związków w wielu chorobach dermatologicznych a przede wszystkim ich skuteczność w zapobieganiu jak i odwracaniu (w pewnym stopniu) zmian powstałych w naszej skórze na skutek działania promieniowania słonecznego. Jest to obok kosmetyków zawierających filtry przeciwsłoneczne grupa preparatów.

W kosmetykach nie można stosować najsilniejszych retinoidów, a więc kwasu retinowego (ze względu na działania niepożądane) jak również syntetycznych retinoidów. . Z tego powodu w kosmetykach wykorzystuje się przede wszystkim retinol, retinal lub palmitynian retinolu, który wg niektórych autorów (Kligmann i wsp.) nie wykazuje silnego działania. Drugim czynnikiem determinującym skuteczność kosmetyków z pochodnymi witaminy A jest stężenie retinoidów. Producenci najczęściej nie podają składu kosmetyku nie mówiąc już o stężeniu retinoidu, które nierzadko oscyluje wokół dawek homeopatycznych, wówczas oczywiście nie możemy marzyć, że kuracja naszej skóry takim kosmetykiem będzie skuteczna.

Istnieją również zastrzeżenia dotyczące skuteczności kosmetyków zawierających retinol, który aby wywrzeć oczekiwany efekt musi być przekształcony w kwas retinowy.

Najczęściej obecnie w kosmetykach spotykamy retinol. Stosując jednak taki kosmetyk musi pamiętać o tym, iż retinol bardzo łatwo ulega inaktywacji pod wpływem światła i powietrza atmosferycznego, dlatego krem z retinolem powinien być stosowany na noc, bezpośrednio przed udaniem się na spoczynek. Działaniem niepożądanym spotykanym przy stosowaniu kremów z pochodnymi witamin A, np. retinolem jest najczęściej uczucie pieczenia i zaczerwienienie, jest to objaw typowy i w cale nie jest konieczne wówczas przerwanie leczenia danym preparatem. Pamiętać również należy o tym, że na pierwsze oznaki świadczące o skuteczności terapii pojawiaj się po ok. 4 miesiącach, a najczęściej wyraźny efekt uzyskujemy po kilkudziesięciu miesiącach stosowania danego preparatu.

Istnieje również możliwość zastosowania terapii pod kontrolą lekarza za pomocą leków zawierającego odpowiednie stężenie retinoidu naturalnego bądź syntetycznego, u nas niestety wybór retinoidów jest jeszcze znikomy i ogranicza się obecnie do jednego preparatu stosowanego przede wszystkim w leczeniu trądzika pospolitego, Isotrex (izotretinoina w stężeniu 0,05 %), którą również niektórzy autorzy [1] stosowali w leczeniu fotostarzenia . Drug and Food Administration zaleca obecnie do leczenie i profilaktyki fotostarzenia tretinoinę 0,05 % w postaci emolientu, przykładem takiego leku jest np. Retin A firmy Ortho Dermatological lub Retin A Micro tej samej firmy o stężeniu tretinoiny 0,01 %. Ostatnio wprowadzono również do leczenia fotostarzenia syntetyczne retinoidy, np. adapalan (preparat Differin firmy Galderma).

Nie należy zapominać, iż retinoidy stosowane doustnie są wykazują znaczną teratogenność (uszkodzenie płodu w łonie matki), teratogeności nie stwierdzono w przypadku retinoidów stosowanych miejscowo, ale niektórzy autorzy nakazują ostrożność w stosowaniu tej postaci retinoidów w ciąży.

Czy przeprowadzono badania skuteczności retinoidów w leczeniu fotostarzenia ?

Np. Maddin i współpracownicy [1] wchodzący w skład międzynarodowej grupy zajmującej się fotostarzeniem (Photodamage International Collaborative Study Group) ogłosili w 2000 roku wynik badań opartych na podwójnie ślepej próbie obejmujących 800 pacjentów (770 kobiet i 30 mężczyzn) ze średnim wiekiem 53,5 lat. Każda z osób objętych badaniem stosowała 1 raz dziennie na noc krem zawierający 0,1 % izotretinoinę lub identycznie wyglądający krem obojętny przez 36 miesięcy. W grupie chorych leczonych izotretinoiną zaobserwowano po 12 miesiącach terapii redukcję zmarszczek, poprawę tekstury naskórka, redukcję zmian barwnikowych.

W kosmetykach nie można stosować kwasu witaminy A (między innymi ze względu na duży odsetek działań niepożądanych), dlatego wykorzystuje się inne naturalne retinoidy, np. retinaldehyd, czyli retinal (firma kosmetyczna Avene proponuje na rynku zachodnim linię preparatów o stężenie 0,05 % retinalu) . Jego skuteczność w leczeniu fotostarzenia ocenili między innymi Creidi i Humbert [2] stosując krem zawierający 0,05 % retinaldehyd u 32 ochotniczek w wieku 37 - 65 lat

Wnioski

n wśród związków stosowanych w kosmetykach, kosmeceutykach i lekach retinoidy są grupą związków o największej zdolności do przywrócenia naszej skórze młodości.

n większą aktywność wykazują retinoidy stosowane wyłącznie w lekach

n terapia retinoidami dla uzyskania pożądanego efektu powinna być długotrwała

Wybrane piśmiennictwo

1. Maddini S., Lauharanta J., Agache P. i wsp.: Isotretinoin improves the appearance of photodamage skin: Results of a 36-week, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Acad Dermatol 2000; 42: 56-63.

2. Creidi P., Humbert Ph.: Clinical Use of Topical Retinaldehyde on Photoaged Skin. Dermatology 1999, 199 (suppl 1): 49-52.

3. Randolph KR., Simon M.: Dermal Fibroblast Actively Metabolize Retinoic Acid but not Retinol. A J Invest Dermatol 1998, 111: 478-484.

4. Fisher GJ., Talwar HS., Lin J., Voorhees J.: Molecular Mechnisms of Photoaging in Human Skin In Vivo and Their Prevention by All-Trans Retinoic Acid. Photochemistry and Photobiology, 1999, 69 (2): 154-157.

5. Kang S.: Photoaging and Tretinoin. Dermatologic Therapy 1998, 16(2): 357-364.

6. Zając M.: Rola witamin w organizmie człowieka oraz stany niedoboru i niebezpieczeństwo przedawkowania. Lek w Polsce, 2000, 8(116), 19-44.

7. Vahlquist A.: What Are Natural Retinoids ? Dermatology 1999; 199 (Suppl.1): 3-11.

8. Kligman AM.: The growing importance of topical retinoids in clinical dermatology: a retrospective and prospective analysis. J Am Acad Dermatol 1998, 8(2 part.3): S2-S7.

Tabela 1

Wskazania do miejscowego i ogólnego stosowanych pochodnych witaminy A w medycynie obejmują między innymi:

- trądzik pospolity

- trądzik różowaty

- rozstępy skórne

- fotostarzenie skóry

- brodawki młodocianych

- rybia łuska

- przerosłe blizny

- dyskeratozy

- łuszczycę

- niektóre nowotwory złośliwe (leczenie i profilaktyka)

Tabela 2

Wpływ retinoidów na skórę

- hiperplazja naskórka

- zmniejszenie liczby tonofilamentów i desmosomów

- zwiększenie potencjału proliferacyjnego dojrzałych keratynocytów i fibroblastów

- zmniejszenie przylegania komórek warstwy rogowej naskórka

- zmniejszenie gęstości melaniny w naskórku

- zwiększenie liczby mitochondriów, rybosomów i gęstości retikulum endoplazmatycznego

- zmniejszenie migracji granulocytów obojętnochłonnych ze skóry właściwej do naskórka

- ochrona komórek Langerhansa przed promieniowaniem UV

- zwiększenie ilości komórek tucznych w skórze właściwej

- zwiększenie poziomu glikozaminoglikanów

- zwiększenie stężenia TGF₂beta

- stymulacja syntezy kolagenu

- inhibicja aktywności metaloproteinaz

- efekt antyoksydacyjny

- zahamowanie produkcji łoju

- zmniejszenie atypii komórkowych (efekt przeciwnowotworowy)

- prewencja nowotworów skóry

Tabela 3.

Wybrane naturalne retinoidy

All-trans-retinol, (retinol, alkohol witaminy A₁) - najczęściej stosowany w kosmetykach

All-trans-retinal (aldehyd witaminy A, retinaldehyd) - często w kosmetykach, chrakteryzuje się większą zdolnością do przekształcania w kwas retinowy od retinolu i palmitynianu retinolu

11-cis-retinaldehyd

Palimitynian retinylu - często spotykany w kosmetykach

3-dehydroretinol (3,4-didehydroretinol; witamina A₂)

4-hydroksyretinol

anhydroretinol

All-trans-kwas retinowy (kwas witaminy A₁, tretinoina) - preparat preferowany w Stanach Zjednoczonych do leczenia fotostarzenia

13-cis-kwas retinowy

9-cis-kwas retinowy (isotretinoina) - lek dostępby w Polsce Isotrex krem, Roaccutan - tabletki

3,4-didehydro kwas retinowy (kwas witaminy A₂)

glukuronian kwasu retinowego